洪志博士：全球确诊病例已超50万，为什么有效疗法至今未明？

▎药明康德内容团队编辑

在治疗新冠疾病（COVID-19）上，现有的临床资源非常紧缺，时间也非常宝贵。没有人想要用零散而不成章法的做法，去浪费紧缺的资源和宝贵的时间。然而，一大波规模较小、质量堪忧的临床试验正在不断涌现。它们成为了研发有效疗法道路上的拦路石，也将患者置于不安全的药物、以及未知药物相互作用的风险之中。

很多关于药物有效性的争议，来自许多个小型、没有充分设置对照的临床试验。而瑞德西韦（remdesivir）这款被认为具有潜力的抗病毒药物，反而在疫情重灾区的患者招募上遇到了困难。

为了更好、更有效地加速疗法的开发，各个国家需要限制临床试验的乱象，提供清晰的指南，并执行必要的监督。我们在未来能采取的最佳措施，是采纳一些经过严格设计，却又不失灵活性的总方案（master protocols）。这些方案能够提供目前缺失的合作框架，尽快将正确的药物带给正确的患者，或是其他处于风险中的人群。

紧急而有序

截至3月25日，全球范围内有超过1.8万名患者死于新冠疾病，其中20%来自中国。中国在潜在疗法的探索上堪称达到了历史性的规模，在1月23日到3月25日之间，仅仅在中国临床试验注册中心上，就注册了500多个相关的临床试验。而在同期的ClinicalTrials.gov上，注册的临床试验为140多个，其中还包括吉利德科学（Gilead Sciences）关于瑞德西韦的临床试验。这项广受关注的试验虽然出现在NIH的官网上，但实际进行地点却是在中国。

▲世界卫生组织最新的报告中，全球疫情不容乐观（图片来源：世界卫生组织）

中国的临床试验赞助者们希望快速证明100多种完全不同的治疗手段有没有疗效。这些治疗手段非常多样化，既包括了“老药新用”的抗病毒疗法和抗疟疾疗法，也包括了抗PD-1抗体、干细胞疗法、自然杀伤细胞疗法，还包括了大豆提取物、金银花露、针灸、艾灸、以及传统药物。

这些看起来迥然相异，在某些程度上甚至有些绝望的做法，真的能带来成功的疗法吗？

每一个临床试验都需要大量的临床资源，进一步透支已经超负荷工作的一线医务人员。另外，这些临床试验也缺乏足够的透明度，缺乏一个集中的评审过程——大部分临床试验在设计上都有严重的缺陷。它们缺少对照组，在临床目标和终点的定义上也含糊不清。

新冠疾病患者也有着多样化的临床特征。他们有的感染之后没有症状，有的则会最终死亡。这也意味着这些临床试验里的绝大多数（如果不是全部），都无法取得统计上有意义的临床结果。

而瑞德西韦在中国的两项临床试验可能因为无法如期完成而被迫停止。对于宝贵的临床资源和时间，这是一种非常不合理的浪费。

无论是在什么地方，很多临床干预手段的科学依据都很薄弱。它们要么安全性不明确，要么存在潜在的药物相互作用，而这会进一步提升风险。

由于许多临床试验都在竞争同样的患者群体和临床资源，少数几个具有潜力的候选药物可能得不到充分的检验，我们也将错失用它们来缓解疾病流行的机会。

我们需要更有序的合作，才能在第一时间找到治疗合适患者的合适药物。

一个总方案

在紧急的公共卫生危机面前，在单个临床试验中检验一种药物对一种疾病的治疗效果，不足以满足患者和社会的需求。

总方案可以让一切变得更高效。在癌症和感染性疾病上，我们都看到过类似的案例。

总方案能够包容新候选药物的加入，也能够适应在研药物临床试验的结束，以及不断变化的标准护理方案。而根据独立数据监督委员会（Independent Data Monitoring Committee，IMDC）的中期数据审查，如果一些表现不佳的药物提前终止试验，或是一些表现出色的药物脱颖而出，总方案还可以进行相应的随机分组调整（adaptive randomization）。

▲NCI-MATCH试验是癌症领域的一个成功典范（Credit：National Cancer Institute）

癌症研究就曾常年遭遇重复性研究的挑战——多种候选药物争夺同一批患者资源。

在FDA的总方案指南下，美国政府和相关的组织建立了一系列临床试验合作项目。

比如Quantum Leap Healthcare Collaborative的I-SPY 2平台试验，以及美国国立卫生研究院（NIH）旗下国立癌症研究所（NCI）的NCI-MATCH篮子试验，就是成功的典范。这些严格设计的总方案能平行研究多个符合条件的潜在疗法，让它们共享相同的试验框架、监管、对照组、临床终点、数据标准、以及创新的统计学方法。

在感染性疾病领域，也有类似的案例。

Pamoja Tulinde Maisha（PALM）试验将四种针对埃博拉病毒的在研药物放在了一起。在最近发表的中期报告中，mAb114与再生元（Regeneron）的REGN3470-3471-3479相较瑞德西韦和Mapp Biopharmaceutical的ZMapp，在减少死亡率上取得了更为显著的效果。

因此，IMDC推荐在后续的临床试验中，患者只进入mAb114与REGN3470-3471-3479的分组，而不进入瑞德西韦或ZMapp的分组。

▲评估几款埃博拉病毒感染潜在疗法的PALM试验，有望给我们带来临床试验设计上的指导（图片来源：《新英格兰医学杂志》）

从这些成功的合作研究中学到的经验，也促使世界卫生组织的研发蓝图临床试验专家组快速制定了应对当下新冠疾病爆发的总方案。

3月的早些时候，世界卫生组织启动了SOLIDARITY试验，其中包含了四个针对不同药物的研究组。它们分别使用瑞德西韦，抗艾滋病疗法洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），洛匹那韦/利托那韦辅以干扰素-β，以及氯喹。这些在研疗法共享一个对照组，其接受的是医院的标准疗法。之后，更多的疗法还可以往试验中添加。

无论在哪一个国家，任何一个想要测试新冠疗法的人，都应该尝试去满足这些严格设计的总方案所制定的准入标准（比如世界卫生组织制定的标准）。

未来的道路

世界卫生组织将来还可能开发其他的总方案。当疫苗和其他预防措施能进入人体测试时，为其提供协助。

在如此短的时间内，设计全球合作试验并将之落实，需要多个国家，多个机构的合作，需要独立专家团队提供的科学指南，也需要相应的试验框架和监管。符合条件的候选疗法需经过专家团队的选择，而选择的标准是较强的科学性、现有的支持性证据、人体安全性数据、以及产品的质量信息。

▲本文作者洪志博士也是药明康德科学战疫线上论坛的嘉宾。如您想重温线上论坛的精彩内容，请访问以下链接：https://wuxiapptec.zoom.us/rec/play/7sJ5cu75-j83H4aT5QSDAvV_W9W4KPishnQcrvsEy020AncGNVKiNecRN7eyZrvuYughA4fG0iUKzBVR

临床试验的赞助者和候选疗法的生产商在其中扮演了关键的角色。他们不仅需要遵循临床试验的主要规则和目标，服从国际和当地的监管，还需要有良好的临床和道德规范。

从设计到计划，再到执行；从后续的批准到供应，中国在合作上能够提供很多协助。相较其他国家，中国的医务人员们有更多一线临床知识，也有更多治疗重症患者的经验。他们的洞见能进一步优化临床试验的设计，将潜在疗法的临床相关性提升到最大。

中国应该推行这种方法，挑选最具潜力的药物进行测试。

但仅仅这样做是不够的。为了排除掉哪些质量较差的试验，对于那些由公司和研究者自行启动的干预性临床试验，中国还可以考虑将审评、管理、以及监督的工作集中化。

只有那些经过严格设计，有合理对照，有预定临床终点（需和患者的临床状况相关），且有足够样本量来得出决定性结论的临床试验，才可以进一步得到推进。

而预定由IMDC进行的中期分析也应当被纳入考量，以支持关于安全性和有效性的早期决策，在保护患者的同时，快速推进有潜力药物的开发。

在新兴技术和全球创新的助力下，许多为新冠疾病量身定制的小分子药物、中和性抗体、疫苗、以及生物标志物有望很快进入临床试验，在患者中做测试。只有基于科学，我们才能预先对合作性试验网络的标准做好定义，决定应当采纳哪些证据，由谁来做出评估，将哪些潜在疗法列为更高的优先级。

快速的响应很重要，但它绝不能危及患者安全，也不能有损数据质量。与其进行更多设计糟糕、不设对照、缺乏有用信息的研究，我们不如减少临床试验的数量，但确保它们经过了充分的设计与严格的执行。

洪志博士现任腾盛博药的总裁兼首席执行官。在创立腾盛博药之前，他曾任葛兰素史克（GSK）感染性疾病治疗领域的高级副总裁和负责人，率领的团队主导了多款艾滋病药物的研发，并最终促进这些新药获批。

参考资料：

[1] Fewer is better: master protocols need to replace the deluge of small,inadequate studies for COVID-19,Retrieved March 27,2020,from https://www.biocentury.com/article/304752/guest-commentary-master-protocols-are-urgently-needed-to-expedite-covid-19-therapies

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。