廉价FeCl3作为催化剂实现芳香烃间位C-H键胺化

▎药明康德内容团队编辑

芳香胺结构在药物活性分子中广泛存在，根据诺华生物医学研究所对1976年至2015年间超过20万个药物相关的美国专利的分析，40年间药物化学家使用最多的一类反应为杂原子的烷基化和芳基化，N-芳基化反应在近20年来呈现上升趋势。实现芳基C-N键偶联的方法很多，其中过渡金属催化芳香烃C-H键的直接胺化反应在近年来得到了迅速的发展。相比于其他手段，C-H键胺化无需对芳香烃底物进行预官能化，原子及步骤经济性更加理想，但由于芳香烃不同位点的C-H键常常具有相似的反应活性，如何实现区域选择性C-H键官能化便成为人们需要思考的问题。

▲40年间药物相关的美国专利中药物化学家常用的反应类型（图片来源：参考资料[1]）

▲不同杂原子烷基化和芳基化反应使用频率的发展趋势（图片来源：参考资料[1]）

其中一种解决方案是在底物分子中修饰合适的导向基团（DG），这类基团与过渡金属催化剂配位后，以特定的空间构型拉近过渡金属中心与底物分子中目标C-H键的距离，形成相对稳定的金属杂五元或六元环活性中间体，这种诱导作用胜过底物本身电子及空间特性对区域选择性的影响，由此实现C-H键选择性胺化。导向基团大多诱导邻位C-H键活化，相比之下，受空间及几何构型的影响，间位C-H键活化更加具有挑战性。

最近，美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的John R. Falck教授研究团队利用廉价易得的FeCl3作为催化剂，实现了一系列2-吡啶甲酸苄酯芳基间位C-H键的胺化。相关研究工作发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲Fe催化2-吡啶甲酸苄酯芳基间位C-H键的胺化（图片来源：参考资料[2]）

此前，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权教授团队、芝加哥大学（University of Chicago）的董广彬教授团队分别基于Catellani反应，借助Pd/降冰片烯催化体系实现了芳香烃间位C-H键的烷基化及芳基化。余金权教授还设计了U型模板配体作为导向基团实现了芳香烃间位C-H键的烯基化。除此之外，德国哥廷根大学（Georg-August-Universit t）的Lutz Ackermann教授课题组还设计了双羧酸Ru(II)配合物作为催化剂，完成了芳香亚胺的间位C-H键烷基化。

尽管芳香烃间位C-H键官能化反应取得了以上进展，但胺化过程鲜有报道，目前仅余金权教授团队在2016年报道了一项芳香烃间位C-H键亲电胺化的工作。反应依旧使用Pd/降冰片烯催化体系，并借助氨基进行保护基修饰的3-氨基-2-羟基吡啶作为配体完成了以上过程，但反应以DCM作为溶剂，并加热至100 ℃，由此需要在密闭压力体系中进行。除此之外，C-H键胺化后还需在酸性加热条件下消除导向基团，限制了底物的适用范围。

▲Pd/降冰片烯催化体系实现芳香烃间位C-H键的胺化（图片来源：参考资料[2]）

2016年，John R. Falck教授研究团队利用双核铑配合物Rh2(esp)2（Du Bois’ catalyst）作为催化剂，芳基磺酰胺修饰的羟胺作为胺源，实现了一系列单环及稠环芳香烃的C-H键亲电胺化。2019年，他们又进一步以羟胺-O-磺酸（HOSA）作为胺源，发展了Cu催化芳香胺的C-H键亲电胺化及烯烃的氮杂环丙烷化。基于以往的研究工作，他们认为以吡啶作为导向基团，适当调整其边臂的长度可能会实现芳香烃间位C-H键的亲电胺化，最终成功设计了Fe催化体系。

作者首先以2-吡啶甲酸苄酯（1）作为模板底物，HOSA作为亲电胺源，考察了一系列常见的过渡金属催化剂参与反应的效果。他们发现，使用FeCl3作为催化剂可以得到最佳的反应结果，此时只观测到间位C-H键胺化的产物2。作者进一步对反应使用的溶剂、碱、反应温度及时间进行优化，最终确定了反应条件为：HFIP作为溶剂，Et3N作为碱，反应在室温下进行10 h。相比之下，对于其他含氮导向基团如1H-吡咯-2-甲酸酯、(S)-N-甲基-脯氨酸酯、2-吡啶乙酸酯、2-（二甲氨基）苯甲酸酯、1-异喹啉甲酸酯，仅1-异喹啉甲酸酯作为导向基团可以达到与2-吡啶甲酸酯相似的效果，但考虑到成本因素，宜选择2-吡啶甲酸酯。2-吡啶甲酸酯在K2CO3作为碱、MeOH/H2O作为混合溶剂的情况下，室温便可轻松消除，意味着体系可与更多的敏感官能团兼容。

▲反应条件的优化（图片来源：参考资料[2]）

该方法对于大多数2-吡啶甲酸苄酯类底物均具有良好的适用性，部分非对称结构的底物参与反应可产生两种间位C-H键胺化的区域异构体。其他芳香烃C-H键胺化反应会明显受到底物取代基空间位阻的影响，相比之下，该反应受到这种因素的影响更小。反应不仅适用于简单结构的分子，同样可实现复杂结构药物分子芳基间位C-H键的胺化。当导向基团的边臂增长，使用2-吡啶甲酸苯乙酯、苯丙酯类底物参与反应时，对位C-H键胺化产物的比例增加，由此也体现了导向基团边臂的调控对反应选择性的重要影响。

▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）

他们还设计了动力学同位素效应（KIE）实验，证实了该反应中C-H键断裂不是决速步骤。反应可能通过亲电芳香取代（SEAr）途径进行。

▲动力学同位素效应（KIE）实验（图片来源：参考资料[2]）

传统的SEAr反应通常涉及较为苛刻的反应条件，并且以芳基对位及邻位取代产物为主。而John R. Falck教授则以2-吡啶甲酸酯作为导向基团，改变了这类反应的区域选择性。第一行过渡金属盐FeCl3与吡啶甲酸均廉价易得，十分适合扩大规模的合成过程。我们期待这种方法在药物研发及生产中得到切实的应用。

图片来源：Pixabay

参考资料

[1] Nadine Schneider et al.,(2016). Big Data from Pharmaceutical Patents: A Computational Analysis of Medicinal Chemists’ Bread and Butter. J. Med. Chem.,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00153

[2] Raghunath Reddy Anugu et al.,(2020). Picolinate Directed Arene meta-C-H Amination via FeCl3 Catalysis. J. Am. Chem. Soc.,DOI: 10.1021/jacs.9b13753

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