我国这项黄连素防大肠腺瘤复发研究，获得了哈佛专家的好评！

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黄连素可预防大肠腺瘤复发，这项研究登上了《柳叶刀》分刊！

2020年1月8日，随着上海交通大学附属仁济医院消化科房静远教授团队牵头的多中心随机双盲安慰剂对照研究结果在《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology，Lancet GH，影响因子12.85）期刊上的发表，黄连素（小檗碱，Berberine Hydrochloride，BBR）——这个中国传统中药黄连的提取物——再次登上了国际顶级期刊。

（The Lancet Gastroenterology & Hepatology 在线发表这篇论文）

同时，期刊还配发了一篇由两位来自哈佛大学麻省总医院的专家执笔的评论，对这项研究拓展黄连素的抗肠癌功能加以探讨——

（The Lancet Gastroenterology & Hepatology随论文配发刊出的评论）

评论文章中提到，2018年全球统计数据表明肠癌已经上升为全球发病率第三，死亡率第二的癌症。据统计数据，约90%以上的结直肠癌来源于结直肠腺瘤。超过50岁人群中腺瘤患病率约30-40%，肠镜下切除之可预防结直肠癌，但切除后1年腺瘤复发（再发）率30%以上、3年复发率50%左右。

采用筛查手段虽然明显降低了结直肠癌和癌前肿瘤性息肉（腺瘤）的死亡率，但是筛查手段目前在快速推广、产生损伤等方面还存在难点。

因此，选择使用更方便的方式来进行预防是急需手段——化学预防，即使用药物或某些物质对肿瘤的发生进行预防、延缓或者抑制，在物质条件受限的地区是非常实用的方法。目前，临床上已经有一些药物被用于结直肠癌的预防，但都有较大的副作用风险。

比如2016年美国Preventive Services Task Force曾经推荐特定年龄层部分有特殊心血管风险的人群使用低剂量阿司匹林来同时预防心血管疾病和结直肠癌，但是由于阿司匹林等药物潜在的不良反应风险，使用限制较多，更安全能更广泛应用的药物将填补这一缺口。

评论中提到，房静远教授本次研究的核心——黄连素——这种自然植物提取物正符合这一需求。

两位评论作者给予了房静远教授的这项研究极高的评价，他们写道：“这项设计精良的临床试验首次提供了黄连素与人类结直肠癌形成之间因果关系的证据，它验证了大量的试验数据，并提供了令人信服的原理证明——重新利用天然产物进行化学预防的潜在价值。”

尽管两位评论者谨慎的表示还需要更多临床试验来进一步验证黄连素的作用，但在总结中，他们认为“综上所述，这样的研究从一种有着悠久历史的物质中为化学预防寻找到了新的未来”。

必须说明的是，虽然在研究中使用的黄连素来自植物提取物，但房静远教授向《医学界》表示，目前通过人工合成途径生产的黄连素在本次试验探讨的功能当中应当是与植物提取黄连素没有差异的。

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效果显著，安全性有保障

这项刊登在The Lancet Gastroenterology & Hepatology的这项大规模的随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究，由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头，解放军总医院第七医学中心、天津医科大学总医院、南方医科大学南方医院、厦门大学附属中山医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、同济大学附属上海第十人民医院等七家医院消化科协同完成。

研究纳入了近期诊断腺瘤并进行全部腺瘤切除的患者，患者年龄跨度为18-75岁，通过区组随机化方法将患者按1:1比例随机分为两组：服用黄连素组（每天两次，每次0.3g）和安慰剂组，黄连素组553例，安慰剂组555例。

患者在随访期内至少完成一次肠镜检查，直至诊断出腺瘤复发或是最后一名入组患者达到2年随访点为止。

最终结果显示，黄连素组中患者腺瘤复发率为36.1%，安慰剂组为46.8%，两组复发为全部息（包括腺瘤和锯齿状病变）的分别为183例（占黄连素组完成者的42.7%）和255例（占55.2%），两组之间的未调整的相对危险度（unadjusted RR）为0.77。

复发为高危的进展行腺瘤差异也较明显，黄连素组为3.5%，对照组5.6%。

在整个试验过程中未发生结直肠腺癌，无严重不良反应的报道，黄连素的安全性得以肯定。

房静远教授表示，肠腺瘤在中老年人当中非常常见，虽然不至于全部恶变为癌症，但是容易反复发生，患者心理压力很大，来来回回不断来进行切除在各方面也造成了负担。使用黄连素如果能降低复发率，将对患者来说是一种安全且方便的选择，毕竟黄连素价格较低，作为非处方药也容易获得。

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研究发表不易，需要长期保持探索和思考

这项让黄连素登上顶刊的研究背后有着房静远教授的许多思考和辛劳。

（房静远教授于仁济医院消化研究所内带教）

房教授告诉《医学界》，这项研究从开始做到被《柳叶刀》分刊发表，前前后后一共“折腾”了5年。根据clinicaltrials.gov公布的临床研究注册信息，这项研究始于2014年，但是房静远教授产生“黄连素可以一试”这一想法的起点比这更早。

“本身我一直就喜欢研究常用药的新用法，因为常用药使用历史较长，很成熟，安全性有保障，”房静远教授有些自豪的介绍他的研究思路，“在这方面我脑子里一直有这根弦。选择黄连素也是因为它是成熟的常用药，当然，在此之前，还有两个铺垫……”

第一个铺垫来自天津医科大学的同行，某位消化道专家在临床上留意到，服用黄连素的患者发生腺瘤复发的几率较低。另一个铺垫则是来自房静远教授前期进行的其他研究，在动物实验中他观察到给予黄连素的模型动物发生结直肠癌的几率更低，说明黄连素在实验动物中具备影响结直肠癌发生率的作用。

（房静远教授2015年发表的关于黄连素和肠癌发生问题的动物研究，这项研究表明黄连素可能通过影响肿瘤微环境而改变肠道肿瘤的发生率）

有了这长期的观察、实验和思考，房静远教授牵头了此次临床试验。在这次试验中，房静远教授也产生了更多的思考。

比如本次临床试验的一大难题：确定黄连素使用剂量。房教授告诉《医学界》，黄连素总的来说非常安全，唯有导致患者大便干燥这一不良反应需要解决。而如何避免大便干燥，就需要捉摸出最佳使用剂量，在这方面，研究人员费了不少精力。

同时，房教授认为这项研究并未结束——知道了使用黄连素有预防肠腺瘤复发的作用仅仅是结果，还并不清楚原因，搞清黄连素在其中的作用机制是他下一步的攻克目标。

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黄连素其实是个低调的“网红”

值得一提的是，黄连素尽管被哈佛专家称为“有着悠久过去的物质”，但在新世纪还挺受现代医学顶刊关注的，早在本世纪初，2004年的Nature Medicine就刊登过关于使用黄连素降低胆固醇的研究，研究中称黄连素降低胆固醇的机制与他汀极为不同，这项研究在当时引起了极大关注。

（2004年Nature Medicine发表的关于黄连素降低胆固醇的机制研究）

此后仅Nature旗下的刊物就陆陆续续发表过多篇关于黄连素的文献，包括但不限于代谢、抗肿瘤等领域……

当然，黄连素再“红”也不能自己说话。不断进行探索，让古老的药物焕发新生的是我们一代代求知思辨的医学工作者，就像房静远教授。

本文来源：医学界消化肝病频道

本文作者：姜飞熊

责任编辑：风禾

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