深度详解：酒精相关性肝病的管理

我国饮酒人群比例和酒精性肝病患病率均呈现上升趋势。在一些研究中，2003-2011年间，酒精相关肝病的患病率为2.3%-6.1%，在饮酒史超过5年的重度饮酒者中，患病率中位数为4.5%。5年饮酒史的重度饮酒者其酒精相关脂肪变性的发生率≥50%，酒精相关肝炎发生率≥10%，酒精相关肝硬化发生率≥10%。酒精性肝病已成为我国最主要的慢性肝病之一。

本文将主要论述酒精相关性肝病（ALD）的病程、临床表现、鉴别诊断和管理流程。

一、ALD的病程

酒精相关性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，甚至进展为肝癌（图1）。

图1 酒精相关性肝病的典型病程

（90%的高危饮酒患者发生肝脂肪变性，20%的高危饮酒患者发生酒精性肝炎；3%-10%的酒精性肝炎患者进展为肝硬化）

脂肪变性可以在过量饮酒后3-7天内通过肝脏活检确诊，并且在85%-90%的高危饮酒患者（即在过去12个月中，女性每天饮酒超过28g，男性每天饮酒超过42g）中存在。在经活检证实的ALD患者中，各阶段患者比例为：脂肪变性患者占比27%，脂肪性肝炎患者占比24%，轻中度肝纤维化患者占比27%，肝硬化患者占比26%。

二、临床表现和鉴别诊断

ALD的临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等表现。

鉴于在病程早期没有肝病症状，应根据异常肝脏生化检测或影像学结果，以及高风险饮酒史来怀疑诊断。

可使用AUDIT酒精使用障碍测试（表1）来评估患者是否酗酒。60岁以下男性AUDIT评分≥8，女性、青少年和60岁以上男性的AUDIT评分≥4，表明存在饮酒风险，若评分≥20高度提示酒精使用障碍。

表1 AUDIT酒精使用障碍测试

注：一杯酒相当于12盎司的啤酒，5盎司的葡萄酒，或1.5盎司的烈性酒（1盎司≈28.35克）。每个问题的分数加起来计算总分。

ALD患者血清AST/ALT比值通常大于2，其原因可能包括：（1）大量饮酒者肝脏维生素B6缺乏导致ALT活性降低；（2）酒精可导致线粒体损伤，AST存在于肝细胞的细胞质和线粒体中，线粒体损伤后AST可释放入血，而ALT仅存在于细胞质中。然而，不论其病因是什么，在肝硬化患者中也可以观察到AST/ALT比率增加，这是由于肝窦细胞对AST的清除能力下降。此外，相较于ALT（半衰期为36个小时），AST（半衰期为18个小时）可更快被清除，所以AST/ALT在短期戒酒后可稳步下降，因此AST/ALT＞2的比率仅可在积极饮酒和近期饮酒时作为参考。

将AST/ALT比值与其他临床和实验室检测相结合，可能会提高ALD诊断的准确性。另外，肝豆状核变性也可表现为肝脂肪变性和AST/ALT＞2；临床上可能需要排除肝豆状核变性的存在，特别是对于年轻患者。

诊断ALD很少需要肝活检，但是当怀疑自身免疫性肝炎、肝豆状核变性或药物性肝损伤，且没有持续饮酒史时，或当肝脏检测结果持续异常时（尽管已长时间戒酒），可能需要进行肝脏活检。

三、管理流程

门诊评估和管理疑似酒精使用障碍和ALD患者的流程如图2所示。

图2 ALD患者管理流程（供参考）

戒酒戒酒是管理ALD的关键治疗目标，可提高代偿性或失代偿性肝病患者的长期存活率。

目前，美国食品药品管理局（FDA）批准用于长期治疗酒精使用障碍的药物为纳曲酮、双硫仑和阿坎酸（表2）。但很少有临床试验研究这些药物对晚期肝病患者合并酒精使用障碍的有效性。但上述药物均没有在ALD患者中得到充分的研究，所以在常规临床实践中极少使用这些药物治疗ALD患者。

表2 酒精使用障碍合并肝病患者的药物治疗

注：a：对于高危患者（即既往惊厥发作者或多次戒酒者），不论症状如何，均可考虑使用初始剂量。b：当患者症状轻微时，考虑逐渐减量。c：若体重＜60 kg，阿坎酸的推荐剂量为每日4次、每次333 mg。d：对巴氯芬疗效的研究结果不一。

在ALD合并肝硬化患者的治疗随机双盲安慰剂对照试验中，巴氯芬是唯一一种得到正式研究的药物。在接受巴氯芬治疗的患者中，71%的患者实现并维持了戒酒，相比之下，接受安慰剂治疗的患者有29%实现了戒酒，且没有观察到与该药物相关的副作用。尽管本研究中的大多数患者患有失代偿性肝病（Child-Pugh B级和C级），但肝性脑病患者被排除在外。而γ-氨基丁酸（GABA）激动剂，如巴氯芬和托吡酯，可引起或加重肝性脑病，肝性脑病患者应慎用。此外，一项药物流行病学研究比较了巴氯芬与其他经批准的酒精使用障碍治疗药物，结果显示服用巴氯芬的患者死亡率和入院风险与剂量相关。

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