EGFR罕见突变肺癌脑膜转移患者治疗进展

No.1

NSCLC的EGFR突变和脑转移

肺癌患者中约85%是非小细胞肺癌（NSCLC），对于亚裔来说，将近一半的NSCLC病患携带EGFR突变。EGFR是个复杂的跨膜蛋白，突变位点和形式有多种（图1）。而不同突变的TKI分子亚型对各种EGFR-TKI敏感性均有所差异， 常见的E21L858R 和 E19del共占比约90%，对EGFR-TKI普遍敏感。然而，占比仅10%的EGFR罕见突变型患者从常规TKI治疗获益相对较少。另外，30％- 50％的NSCLC患者会发生脑转移，脑转无疑给治疗带来了新挑战。

NSCLC患者中EGFR突变分子亚型

No.2

EGFR罕见突变患者的治疗

EGFR-TKI对EGFR罕见突变的NSCLC患者的疗效有两个特点。第一，与EGFR常见突变相比，EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者普遍对EGFR-TKIs敏感度低，响应率是41.6% vs. 66.5%；中位无进展生存期（PFS）分别为 7.7月 vs. 11.4月[1]。不同的TKI之间也略有差别比如二代EGFR-TKI药物阿法替尼与一代药物吉非替尼/厄洛替尼相比，:客观缓解率分别为为62.5％ vs. 50.0％; 中位PFS分别为11.0 vs. 3.6个月，二代阿法替尼略胜一筹，但3-4级毒副作用略高[2][3]。至于三代EGFR-TKI药物奥希替尼的客观缓解率为50％，中位无进展生存期为8.2个月[4]。目前来看，阿法替尼和奥希替尼被认为是预后相对较好的治疗用药物。新的靶向药物如poziotinib 和 TAK32788的临床试验正在进行，初步结果喜人。

第二，TKI的疗效和突变的分子亚型有关。EGFR罕见突变发生在从基因外显子18 到21区间的不同位点，。实验表明，使用阿法替尼治疗EGFR罕见突变NSCLC患者，平均中位PFS为10.7个月，但仅限于E18 G719X,E21 L861Q 和E20 S768I三种类型， 其他的罕见突变型，如E20 INS 则不敏感[5]；一项NSCLC的真实世界证据表明患者携带E20 INS罕见突变，无论一代还是二代EGHR-TKI的疗效都显著低于常规化疗，PFS分别为2.9月 vs. 6.4 月[6]。

总之，EGFR罕见突变的分子亚型不同，靶向药物的疗效也不同，即便某些靶向药物显示出有限的获益总体仍不理想。另外EGFR罕见突变与脑转发生率是否存在关联尚未有确切答案。

No.3

脑转NSCLC目前治疗手段和效果比较

脑部是NSCLC患者常见的癌细胞转移部位，大约20％–25％NSCLC的患者确诊时已经发生脑转移，携带EGFR突变的NSCLC患者发生脑转移的比例高达30％–70％，远远高于EGFR野生型患者，这种增加可能部分归因于靶向治疗的引入，患者的生存期延长。全脑放疗（WBRT）曾经是治疗肺癌脑转移的标准方法之一,未经治疗的脑转患者中位生存期仅为1-2个月，采用标准治疗方法WBRT和SRS后生存期可达4–6个月[7]。而目前最有效的方案是靶向治疗，或者靶向治疗与脑部放疗的结合。

No.4

LM脑膜内转并携带EGFR罕见突变NSCLC的治疗进展

脑转分为两类，脑实质转移和脑膜转移，后者比例略低，一般为3.4%–3.8%。但是在EGFR突变患者中，脑膜转移的发生率则增加至9％- 16％，预后更差，这个比例在中国肺癌患者中则超过12%[10]。

NSCLC的脑转治疗已经是一大难点，脑膜转移加携带EGFR罕见突变让治疗难度陡增，传统TKI对NSCLC的治疗功效是否能延伸到这一类患者呢？如前文所述，EGFR罕见突变完全是一类性质迥异的分子亚型，对各类TKI反应性不一。一代和二代TKI因为血脑屏障穿透能力有限而疗效平平，三代TKI奥希替尼由于具有相对良好的中枢系统渗透性，不论是否存在EGFR-T790M耐药突变，该药在NSCLC 脑膜转移患者中均显现一定的疗效，甚至对一、二代TKI 耐药后脑转的患者中也能迅速产生实质性改善[11]。然而总体来说，能大幅度通透血脑屏障的新型靶向药物还需要进一步研发，以满足EGFR罕见突变脑转移患者的迫切需要。

从已有的公开发表的相关文献中是否能得到值得参考的信息呢？针对脑膜转移并携带EGFR罕见突变的NSCLC患者人群少，小样本往往导致统计学数据失之偏颇，因此这类治疗研究一直被忽视。一些临床试验招募脑转患者，但通常并不将脑转类型细分或将罕见突变单独列组分析，可用信息有限，只能从零星临床个案或相关临床试验结果中抽丝剥茧见（见下表）。

总之，EGFR罕见突变的脑膜转移患者，其中部分可从奥希替尼等靶向药物中获益，但是可选择的治疗方案太少。针对这类患者的研究关注度不够，即没有现成的治疗指南，也没有针对性的临床试验。无论对于医生还是患者，这种黑暗可能继续相当长的一段时间，EGFR罕见突变的脑膜转移患者的治疗的研究任重道远。

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参考文献

【1】Chiu CH,et al;J Thorac Oncol 2015;10:793 e9。

【2】Shen YC,et al;Lung Cancer 2017;110:56e62.，

【3】Youjin Kim,et al;Cancer Res Treat. 2019; 51(2): 502-509.

【4】Jang Ho Cho,et al;Journal of Clinical Oncology 38,no. 5 488-495.

【5】Yang JC,et al;Lancet Oncol,2015;16 (7),830-8.

【6】Fang W,et al;BMC Cancer. 2019;19(1):595.

【7】Won YK,et al;Radiat Oncol J. 2015;33(3):207-216.

【8】Zhi-Yong He,et al;Cancer Manag Res. 2019; 11: 2129-2138.

【9】Ballard P et al;Clin Cancer Res; 2016;22(20).

【10】Chunhua Ma et al; Front Oncol,2020;10,224.

【11】Saboundji et al; Targ Oncol ;2018;13,501-507

【12】Tamiya A et al;Anticancer Res,2017;37 (8),4177-4182.

【13】Chihiro Murano et al;EXCLI J. 2019; 18: 893–898.

【14】Chunhua Ma et al; Front. Oncol.,2019;23,628

【15】Eunyoung Lee et al;J Thorac Oncol,2013; 8 ;1069-1074.

【16】Chen J et al .Chin Clin Oncol. 2019 ;8(3):29. .

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