人能“长生不老”吗？表观遗传学揭秘长寿，衰老有望被逆转！

文章来源：用心科普抗衰老知识的公众号“时光派”

撰稿人：时光派研究所

近日，我国的科学家团队在著名期刊《Nature Review》上发表综述“The aging epigenome and its rejuvenation”，从表观遗传角度逐一分析了目前所有主流延寿策略的作用原理。

一、新陈代谢控制

以热量限制（CR）为代表的膳食限制是一种简单且不具有侵入性的新陈代谢控制方式。已有两项大型临床试验显示，热量限制可降低衰老相关的生物标志物，并减少多种癌症和心血管疾病的风险因子。更重要的是，它对成年人的多种干细胞具有保护作用。

虽然关于其机制的研究主要针对能量代谢调控回路（如胰岛素/IGF1信号和mTOR），但越来越多的数据显示它也可以通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA剪切来延缓衰老导致的表观遗传变化。

热量限制对衰老的影响同时也体现在生物钟上。小鼠表皮干细胞和肌肉干细胞中的白日转录组会随着衰老发生重编程，改变基因表达倾向。这种年龄相关的转录组重编程可以被长期的热量限制所抑制。

请输入图片描述细胞重编程

二、细胞重编程

体细胞通过多种重编程策略能够恢复多能性，在一项实验中，研究人员对小鼠的体细胞核进行了OSKM-重编程，使其恢复到胚胎状态，由这个胚胎发育而来的成年小鼠并没有表现出任何早衰症状。因此，细胞重编程可能具有重设衰老时钟的能力。

从百岁老人和早衰症患者体内获得的纤维母细胞都可以被诱导为诱导性多能干细胞（iPSCs）。在体细胞重获多能性的同时，端粒长度，基因表达谱，氧化应激和线粒体代谢功能等衰老相关特征都会被重置。在表观遗传方面，OSKM的表达会引起大范围的染色质重组。并且OSKM在与多种转录因子和表观遗传酶的协助下可以改变染色质的结构，更改染色质景观。

最为关键的是，在重编程引发的逆转细胞衰老的过程中，表观遗传的逆转发生于细胞功能逆转之前，并且抑制H3K9me3甲基转移酶等表观遗传因素会大幅减弱衰老细胞被逆转的程度。这些发现皆说明表观遗传在细胞重编程的逆衰老机制中有扮演着重要角色。

三、异时异种共生

异时异种共生是一种通过外科手术将年轻和老年动物的循环系统接合在一起的研究手段。通过这种方式，接受手术的双方可以互换血液中的免疫细胞和分泌因子。异时异种共生能够缓解老年小鼠多种衰老相关的免疫应答衰退，并减轻干细胞衰竭，最终改善多种组织中年龄相关的功能障碍。

异时异种共生逆转衰老的具体机制目前还不明朗，多数研究结果认为纤维细胞成长因子21（FGF21)是其中的关键因素之一。不过，根据“异时异种共生能恢复老年干细胞的分子特征至年轻状态“这一发现，有理由认为老年小鼠的微环境受到了年轻小鼠循环系统的影响，降低了年龄相关的表观遗传变化。异时异种共生能够逆转老年小鼠失衡的表观遗传状态也从侧面支持了此假说。

四、药物抗衰老

以二甲双胍和雷帕霉素为代表的抗衰老药物表现出色，二甲双胍通过调节AMP活化蛋白激酶（AMPK），调控HATs、HDACs和DNMTs等多种表观遗传酶的活动。通过恢复AMPK对TET2的磷酸化过程，稳定TET2，二甲双胍还能防止5-羟甲基胞嘧啶（与DNA去甲基化有关）水平变化。雷帕霉素则可以减缓小鼠干细胞中衰老相关的表观遗传特征的积累。

其他抗衰老药物还包括阿司匹林。它的代谢产物水杨酸能够抑制HAT p300并触发心肌保护性线粒体自噬。

另一种潜在的抗衰老药物是抗坏血酸，它作为含Jumonji C域脱甲基酶（Jumonji C domain-containing demethylases） 的辅助因子，能够引发组蛋白去甲基化反应，在重编程过程中移除表观遗传记忆。

衰老细胞在体内堆积是衰老的一大特征，清除小鼠体内表达p16NK4A蛋白的衰老细胞可以延长小鼠的寿命。Senolytics作为一类新的抗衰老药物能够选择性清除衰老细胞，这类药品具有较强的细胞类型特异性。比如，达沙替尼针对性清除老年脂肪祖细胞，而槲皮素则能有效消灭衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞。槲皮素还被发现可以调控DNMTs、HDACs和组蛋白甲基转移酶的活动，修复衰老间质干细胞的异染色质结构。

五、逆转表观遗传

将衰老的表观遗传组恢复年轻状态可能是保持组织功能和延长寿命的关键步骤。本章节将会剖析表观遗传调控与细胞事件的关联，并通过分析关键的生物回路探讨表观遗传重编程与其逆转的关系。

1、逆转表观遗传与线粒体

线粒体能够为表观遗传修饰提供多种基质，并以此调控生物寿命。功能障碍的线粒体通常会堆积在衰老细胞中。而诸如热量限制、部分重编程、异时异体共生和药物干涉等抗衰老手段都可以引发线粒体功能修复。

线粒体中三羧酸循环的副产品可以作为多种表观遗传酶的辅助因子和基质，其中包括引发乙酰化的乙酰辅酶A和引发甲基化的S-腺苷甲硫氨酸。代谢中间物α-酮戊二酸则可以造成DNA和组蛋白的去甲基化。一项近期的实验显示，提升α-酮戊二酸会激活两种去甲基化酶JMJD3和PHF8，引发线粒体未折叠蛋白反应相关的基因表达，最终延长线虫寿命。

另一项连接表观遗传调控和线粒体的代谢物是NAD+，sirtuins的辅助因子。高剂量的NAD+能够提升小鼠的线粒体功能，补充干细胞池，延长寿命。多项实验表明补充烟酰胺单核苷酸（NMN）以及烟酰胺核苷（NR）等NAD+前体可在动物模型中引发同样效果。

这些实验说明线粒体与表观遗传组在衰老过程中相互关联。一方面，环境因素影响表观遗传组对线粒体功能的调控，另一方面，线粒体代谢产物是表观遗传酶的重要产物，两者相互作用，共同实现对寿命和衰老的调控。

2、逆转表观遗传与反转录转座元件

反转录转座元件可以分为长末端重复（LTR）反转录转座子和非长末端重复（non-LTR）反转录转座子。它们共同组成了人类几乎一半的基因组。年轻细胞中的反转录转座元件被异染色质所抑制。随着衰老过程中异染色质结构开始出现变化，这些元件开始被激活。

多种延寿策略都会降低反转录转座元件的表达，暗示它们可能与衰老过程相关。以CR为例，CR可以延缓结构异染色质减少，进而抑制非LTR反转录转座子的表达。同时，微RNA和染色质重组因子CHD1之间的互动也可以被CR抑制，降低反转录转座子的影响。

对反转录转座元件的抑制依靠异染色质的完整性。染色质松弛会激活阿兹海默症患者的反转录转座元件，进一步加剧tau神经纤维缠结。另一方面，抑制异染色质衰退和反转录转座元件活动可以逆转细胞和生命体的衰老。总体来说，反转录转座元件的激活与大量衰老相关症状有关，通过维持表观遗传组的稳定抑制反转录转座元件活动将会是一个值得关注的抗衰老研究方向。

3、逆转表观遗传与慢性炎症

随着年龄的增长，衰老细胞在体内的堆积会触发内在免疫活动，引发炎症。有大量的研究数据表明，包括热量限制、异时异体共生和Senolytics在内的多项有表观遗传调控作用的延寿手段可以改善炎症。

目前有多种炎症相关基因的表达会受到表观遗传的控制，其中包括核因子编码基因-κB 、C/EBPβ、GATA4、基序趋化因子10（CXCL10)、TNF、（KLF14）、cGAS和STING。以cGAS和STING为例，衰老过程中异染色质丢失引发反转录转座子的移动，提升胞浆DNA水平。胞浆DNA被cGAS探测并激活cGAS-STING回路，引发1型干扰素型炎症反应和衰老相关分泌表型。然而，表观遗传对于这一过程的具体调控机制依然不明。

小结

本综述中所讨论的延寿策略都可以引发表观遗传重编程，说明衰老的表观遗传组是可以被恢复至年轻状态的。对于表观遗传机制的研究能够加深我们对衰老过程的理解，帮助我们揭示多种延寿策略的基因表达和细胞生物基础，这对于抗衰老基础研究和治疗方法研发有重要作用。

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